РОЗУЛИП 10МГ N28 ТАБЛ П/ПЛЕН/ОБОЛОЧ Эгис Фармацевтический завод ЗАО

Действующее вещество:

Каждая таблетка содержит 5 мг, 10 мг или 20 мг розувастатина (в форме, соответственно: 5,34/10,68/21,36 мг розувастатин цинка);

Вспомогательные вещества:

Лудипресс 65,16/130,32/260,64 мг [(лактозы моногидрат (93%), повидон (3,5%), кросповидон (3,5%)], кросповидон 3,75/7,50/15,00 мг, магния стеарат 0,75/1,50/3,00 мг;

Оболочка:

Опадрай II белый 85F 18422 1,90/3,80/7,50 мг [поливиниловый спирт (40%), титана диоксид (25%), макрогол 3350 (20,2%), тальк (14,8%)].

Таблетки 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравировкой «Е» на одной стороне таблетки и номера «591» на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.

Таблетки 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравировкой «Е» на одной стороне таблетки и номера «592» на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.

Таблетки 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравировкой «Е» и номера «593» на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.

Абсорбция и распределение

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (C_max) достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза ХС и метаболизма ХС‑ЛПНП. Объем распределения (V_d) розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм

Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома P₄₅₀. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N‑десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N‑десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ‑КоА‑редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения (T_1/2) составляет примерно 19 часов. T_1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Особые популяции пациентов

Возраст и пол

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Этнические группы

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы площади под кривой «концентрация–время» (AUC) и C_max розувастатина у пациентов азиатского происхождения (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и C_max в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

Почечная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N‑десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N‑десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности (с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд‑Пью) не выявлено увеличение T_1/2 розувастатина. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд‑Пью отмечено увеличение T_1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд‑Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ‑КоА‑редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA отмечалось увеличение системного воздействия (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC. Такое генотипирование в широкой клинической практике не обосновано, однако, у пациентов, обладающих таким полиморфизмом, рекомендуется более низкая доза розувастатина.

Механизм действия

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором 3‑гидрокси‑3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ‑КоА) редуктазы, фермента, превращающего ГМГ‑КоА в мевалонат, предшественник холестерина (ХС). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез ХС и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамический эффект

Розувастатин снижает повышенные концентрации ХС‑ЛПНП, общего ХС и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию ХС липопротеинов высокой плотности (ХС‑ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина B (Апо B), ХС липопротеинов невысокой плотности (ХС‑неЛПВП), ХС‑ЛПОНП, ТГ‑ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A‑I (Апо A‑I) (см. таблицы 1 и 2), снижает соотношение ХС‑ЛПНП/ХС‑ЛПВП, общий ХС/ХС‑ЛПВП и ХС‑неЛПВП/ХС‑ЛПВП и соотношение Апо В/Апо A‑I.

Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала лечения. За 2 недели терапии эффективность достигает уровня, который составляет 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4‑ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.

Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением)

Таблица 2. Дозозависимый эффект у пациентов с гипертриглицеридемией (тип IIb и IV по классификации Фредриксона) (среднее процентное изменение по сравнению с исходным значением)

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрация ХС‑ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС‑ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС‑ЛПНП составляет 22%.

У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг один раз в сутки в течение 6‑ти недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (см. таблицу 2).

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении концентрации ХС‑ЛПВП (см. также раздел «Особые указания»).

Лечение гиперхолестеринемии:

-        первичная гиперхолестеринемия (тип IIa по классификации Фредриксона) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;

-        семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другим методам лечения, направленным на снижение концентрации липидов в крови (например, аферез ЛПНП), а также в случаях, когда эти методы недостаточно эффективны;

-        гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете;

-        для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, в том числе, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС‑ЛПНП.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений:

-        первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта миокарда, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация C‑реактивного белка (≥2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС‑ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

-        Повышенная чувствительность к розувастатину и любому из вспомогательных веществ препарата;

-        заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (>3‑х верхних границ нормы (ВГН);

-        тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин);

-        миопатия;

-        одновременный прием циклоспорина;

-        у женщин: беременность, период грудного вскармливания, а также отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин с сохраненной репродуктивной функцией;

-        пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений;

-        возраст до 18 лет;

-        непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

(См. разделы «Особые указания», «Взаимодействия с другими лекарственными средствами» и «Фармакодинамика»).

С осторожностью

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза — почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (азиатская раса); одновременное применение с фибратами (см. раздел «Фармакокинетика»); заболевания печени в анамнезе, сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

Розулип^® противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции. При выявлении беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.

Поскольку ХС и продукты его биосинтеза важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ‑КоА‑редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.

Данные о выделении розувастатина с грудным молоком у человека отсутствуют, поэтому при необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

Внутрь, не разжевывать и не измельчать таблетку, проглатывать целиком, запивая водой. Препарат может назначаться в любое время суток независимо от приема пищи.

До начала терапии препаратом Розулип^® пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевой концентрации липидов.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы, должна составлять 5 или 10 мг препарата Розулип^® 1 раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальной концентрацией ХС и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости доза может быть увеличена до большей через 4 недели (см. раздел «Фармакодинамика»).

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами препарата (см. раздел «Побочное действие») увеличение дозы до 40 мг после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4‑х недель терапии может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы 20 мг и которые будут находиться под наблюдением специалиста (см. раздел «Особые указания»). Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг.

Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу.

После 2–4‑х недель терапии и/или при повышении дозы препарата Розулип^® необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Для профилактики сердечно-сосудистых событий рекомендуемая доза составляет 20 мг в день.

Особые популяции

Пожилые пациенты

Для лечения пациентов старше 70 лет рекомендуется использовать стартовую дозу 5 мг. Не требуется коррекции дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) применение препарата Розулип^® противопоказано.

Противопоказано применение препарата в дозе 40 мг пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК <30–60 мл/мин) (см. раздел «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Розулип^® противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).

Этнические группы

При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина у лиц азиатского происхождения (см. раздел «Особые указания»).

Следует учитывать данный факт при назначении препарата Розулип^® данным группам пациентов. При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Таким пациентам противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг (см. раздел «Противопоказания»).

Генетический полиморфизм

Известны некоторые типы генетического полиморфизма, которые повышают экспозицию розувастатина. У пациентов с такими типами генетического полиморфизма рекомендуется более низкая суточная доза препарата Розулип^®.

Пациенты, предрасположенные к миопатии

Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии (см. раздел «Противопоказания»).

При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с OATP1B1 и BCRP). При совместном применении препарата Розулип^® с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением с препаратом Розулип^®, оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Розулип^®. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Розулип^® и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме препарата Розулип^®, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит в основном дозозависимый характер.

Нежелательные реакции представлены на основании данных клинических исследований и обширного опыта применения препарата в пострегистрационном периоде. Побочные реакции представлены по системам органов и частоте их встречаемости.

Частота возникновения нежелательных эффектов представлена следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редкие: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редкие: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Частые: сахарный диабет¹.

Нарушения психики

Частота неизвестна: депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы

Частые: головная боль, головокружение;

Очень редкие: полинейропатия, нарушения памяти;

Частота неизвестна: периферическая нейропатия, нарушения сна, в том числе бессонница и кошмарные сновидения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна: кашель, одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые: запор, тошнота, боль в животе;

Редкие: панкреатит;

Частота неизвестна: диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редкие: повышение активности печеночных ферментов (трансаминаз);

Очень редкие: желтуха, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечастые: зуд, сыпь и крапивница;

Частота неизвестна: синдром Стивенса‑Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частые: миалгия;

Редкие: миопатия (миозит) и рабдомиолиз, волчаночно-подобный синдром, разрыв мышц;

Очень редкие: артралгия;

Частота неизвестна: заболевания сухожилий, иногда осложняющиеся их разрывом, некротизирующая миопатия иммунного характера (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень редкие: гематурия.

Нарушения со стороны репродуктивных органов и молочной железы

Очень редкие: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Частота неизвестна: отеки.

¹ Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м², повышенная концентрация ТГ, гипертония в анамнезе).

Нежелательные эффекты со стороны почек

У некоторых пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалась протеинурия. В большинстве случаев она имела канальцевое происхождение. Изменения содержания белка от «полного отсутствия» и «следов» до «++» или более наблюдались менее чем у 1% пациентов, получавших розувастатин в дозе 10 или 20 мг, а также ориентировочно у 3% пациентов, которые принимали препарат в дозе 40 мг. Изменения содержания белка в моче от «полного отсутствия» или «следов» до «+» обнаруживались более часто у пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг. Как правило, на фоне продолжающегося лечения протеинурия уменьшалась или исчезала самостоятельно. Не было установлено причинной связи между протеинурией и патологией почек (острой или прогрессирующей).

У некоторых пациентов, принимавших розувастатин, была обнаружена гематурия.

Нежелательные эффекты со стороны скелетной мускулатуры

Нежелательные эффекты со стороны скелетной мускулатуры, например, миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз наблюдались у пациентов, которые получали розувастатин в любых дозах, а особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг.

У некоторых пациентов, принимавших розувастатин, было обнаружено дозозависимое увеличение активности креатинфосфокиназы (КФК). В большинстве случаев это явление носило легкий, бессимптомный и преходящий характер. При повышенной активности КФК в сыворотке крови (в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы [ВГН]) терапию розувастатином следует прекратить.

Нежелательные эффекты со стороны печени

Аналогично терапии другими ингибиторами ГМГ‑КоА‑редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение активности трансаминаз в сыворотке крови. В большинстве случаев повышение активности трансаминаз носило легкий, бессимптомный и преходящий характер.

На фоне терапии некоторыми статинами были зарегистрированы следующие нежелательные явления:

-        нарушения половой функции;

-        очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, которые в основном регистрировались при долговременной терапии статинами (см. раздел «Особые указания»).

Частота развития рабдомиолиза, выраженных нарушений функции почек и серьезных нарушений со стороны печени (которые в основном представлены увеличением активности трансаминаз) выше при применении препарата в дозе 40 мг.

Сообщения о возможных побочных реакциях

Предоставление данных о предполагаемых нежелательных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

Эффект совместного применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с OATP1B1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 3 и разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев (см. таблицу 3). Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розулип^® противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы протеазы ВИЧ: несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции к розувастатину (см. таблицу 3). Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC_(0–24) и C_max розувастатина соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», таблицу 3).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза C_max и AUC розувастатина (см. раздел «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ‑КоА‑редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии (см. раздел «Особые указания»). При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут.) пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг, прием в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 3). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между препаратом Розулип^® и эзетимибом.

Ингибиторы протеолитических ферментов: хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеолитических ферментов может существенно увеличить системное воздействие розувастатина (см. таблицу 3).

При одновременном применении 10 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно трехкратному увеличению AUC и семикратному увеличению и C_max розувастатина в равновесном состоянии. Комбинация розувастатина с некоторыми ингибиторами протеаз возможна только при тщательно продуманном изменении доз розувастатина, исходя из возможности повышения системного воздействия розувастатина.

Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и C_max розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Изоферменты цитохрома P₄₅₀: розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома P₄₅₀. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома P₄₅₀. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 3)

Дозу препарата Розулип^® следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию к розувастатину.

Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с розувастатином. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Розулип^® должна составлять 5 мг один раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Розулип^® так, чтобы ожидаемая экспозиция к розувастатину не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Розулип^® при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром — 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 3. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания) — результаты опубликованных клинических исследований

* Данные, представленные как х‑кратные изменения, являются простым соотношением между результатами, полученными при комбинации и при применении только розувастатина. Данные, представленные как %‑ые изменения показывают %‑ое различие по сравнению с монотерапией розувастатином.

** При совместном применении с элбасвиром и гразопревиром доза розувастатина не должна превышать 10 мг.

*** Некоторые исследования на взаимодействие проводили с различными дозами розувастатина. В таблице представлены наиболее важные соотношения.

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина K: аналогично терапии другими ингибиторами ГМГ‑КоА‑редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина K (например, варфарин), может приводить к увеличению Международного Нормализованного Отношения (МНО). Отмена розувастатина или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия: одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению препарата Розулип^® и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные средства

Дигоксин: не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Фузидовая кислота: взаимодействие розувастатина с фузидовой кислотой не изучалось. При системном применении фузидовой кислоты совместно со статинами может повыситься риск миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим и/или фармакокинетическим) еще не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) у пациентов, получавших такие комбинации. Если лечение фузидовой кислотой необходимо, то во время лечения фузидовой кислотой следует отменить статины.

Дети и подростки

Исследования по взаимодействию лекарственных препаратов проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Специфического лечения при передозировке розувастатином не существует. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическую и поддерживающую терапию, мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и активности КФК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Влияние на функцию почек

У некоторых пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать (по крайней мере, каждые три месяца) показатели функции почек во время лечения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

При применении розувастатина во всех дозировках и, в особенности при приеме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Очень редко рабдомиолиз развивался при сопутствующей терапии эзетимибом и ингибиторами ГМГ‑КоА‑редуктазы. При одновременном использовании этих препаратов нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие и следует соблюдать осторожность.

Аналогично терапии другими ингибиторами ГМГ‑КоА‑редуктазы, в пострегистрационном периоде частота развития рабдомиолиза была выше у пациентов, получающих розувастатин в дозе 40 мг.

Определение активности КФК

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (>5 × ВГН), через 5–7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (>5 × ВГН).

Фузидовая кислота

Применение препарата Розулип^® совместно фузидовой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидовой кислотой запрещается. У пациентов, которым необходимо лечение фузидовой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидовую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах.

Через 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты можно вновь начать лечение розувастатином.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидовой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидовой кислоты и розувастатина должно приниматься индивидуально, взвесив потенциальный риск терапии и возможную пользу при тщательном контроле состояния пациента.

До начала терапии

При назначении препарата Розулип^®, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза (см. раздел «С осторожностью»), необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.

К этим факторам относятся:

-        нарушение функции почек;

-        гипотиреоз;

-        наследственная патология мышечной системы у пациента или его ближайших родственников;

-        анамнестические сведения в пользу миопатии, связанной с приемом другого ингибитора ГМГ‑КоА‑редуктазы или фибрата;

-        злоупотребление алкоголем;

-        возраст более 70 лет;

-        ситуации, при которых может наблюдаться увеличение концентрации розувастатина в плазме крови;

-        сопутствующее использование фибратов.

При назначении препарата таким пациентам необходимо тщательно взвешивать потенциальный риск терапии и возможную пользу. Кроме того, рекомендуется осуществлять клинический мониторинг.

Если активность КФК значительно повышена исходно (>5 × ВГН), нельзя начинать терапию розувастатином.

Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (>5 × ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена не >5 × ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Розулип^® или других ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом.

Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ‑КоА‑редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сут.), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ‑КоА‑редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение препарата Розулип^® и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении препарата Розулип^® и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты. Противопоказан прием препарата Розулип^® в дозе 40 мг совместно с фибратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Противопоказания»).

Розувастатин не следует использовать для лечения пациентов с острыми, серьезными нарушениями, свидетельствующими о развитии миопатии или предрасполагающими к развитию вторичной почечной недостаточности, обусловленной рабдомиолизом (например, сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, некупируемые судороги).

Влияние на функцию печени

Аналогично другим ингибиторам ГМГ‑КоА‑редуктазы, розувастатин следует с осторожностью использовать при лечении лиц, злоупотребляющих алкогольными напитками, и пациентов с исходной патологией печени.

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови >3 × ВГН.

Серьезные нежелательные явления со стороны печени (в основном, повышенная активность трансаминаз в сыворотке крови) чаще наблюдались у пациентов, которые получали препарат в дозе 40 мг.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом Розулип^®.

Особые популяции

Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований у пациентов азиатского происхождения отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов-европейцев (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеазы ВИЧ

При комбинации розувастатина с различными ингибиторами протеолитических ферментов и ритонавиром наблюдалось повышение системного воздействия розувастатина. У пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, следует соизмерять пользу от понижения концентрации липидов при назначении розувастатина, и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале лечения и при дальнейшей подборке доз препарата у этих пациентов. Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ за исключением случаев, когда проводится коррекция доз розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочное действие»). Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (усталость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.

Лактоза

Препарат не следует применять у пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Сахарный диабет 2‑го типа

На основании имеющихся данных, статины как класс повышают концентрацию глюкозы в крови, а также могут вызвать гипергликемию, требующую антидиабетического лечения, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета. Однако в таких случаях отмена статинов не обоснована, так как польза, связанная с понижением риска развития сосудистых заболеваний, превышает риск развития гипергликемии. Пациентам, относящимся к группе риска (концентрация глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов, гипертония), следует проводить клиническое и биохимическое мониторирование в соответствии с имеющимися национальными рекомендациями.

Применение в педиатрической практике

У детей в возрасте от 6 до 17 лет, получавших розувастатин, определение роста, массы тела, ИМТ, а также оценка половозрелости по вторичным половым признакам по Таннеру ограничивалось периодом времени в два года. После лечения в течение 2 лет не наблюдали влияния препарата на рост, массу тела, ИМТ и половозрелость.

У детей более часто наблюдалось повышение активности КФК (>10 × ВГН) и развитие симптомов со стороны мышц, по сравнению с взрослыми пациентами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния розувастатина на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Однако, основываясь на фармакодинамических свойствах, розувастатин не должен оказывать такого воздействия. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, связанной с повышенной концентрацией внимания и психомоторной реакцией (во время терапии может возникать головокружение).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 20 мг.

По 7 таблеток в блистере из комбинированной пленки «cold» (полиамид/алюминиевая фольга/ПВХ)//алюминиевой фольги.

2, 4, 8 или 12 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Отпускается по рецепту.

Держатель регистрационного удостоверения

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия

1106 Будапешт, ул. Керестури 30–38, Венгрия

Телефон: (36-1) 803-5555

Факс: (36-1) 803-5529

Наименование и фактический адрес организации-производителя лекарственного препарата

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия

9900 Кёрменд, ул. Матяш кирай 65, Венгрия

1165 Будапешт, Бёкеньфёльди 118–120, Венгрия

Претензии потребителей следует направлять по адресу:

ООО «ЭГИС‑РУС», Россия

121108, г. Москва, ул. Ивана Франко, д. 8

Телефон: (495) 363-39-66