ЛЕТРОЗОЛ 2,5МГ N30 ТАБЛ П/ПЛЕН/ОБОЛОЧ Керн Фарма С.Л./Биосинтез ПАО

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество

Летрозол — 2,50 мг.

Вспомогательные вещества

Лактозы моногидрат — 50,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 2,50 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 28,00 мг, кросповидон — 4,00 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный — 11,50 мг, магния стеарат — 1,0 мг.

Оболочка пленочная: «Опадрай Y 1-7000» [гипромеллоза, титана диоксид, макрогол (полиэтиленгликоль)] — 3,73 мг, краситель железа оксид желтый — 0,27 мг.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99,9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (T_max) составляет 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (C_max) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87 ± 0,47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2–6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено.

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P₄₅₀ с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени — через кишечник. Конечный период полувыведения (T_1/2) составляет 48 ч.

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.

При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.

При нарушении функции печени средней степени тяжести (Чайлд Пью B) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (Чайлд Пью C) AUC увеличивается на 95% и T_1/2 на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5–10 мг/сут) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.

Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — геном цитохрома P₄₅₀. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.

У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.

Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1–5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.

При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов не требуется.

Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.

На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6,9% по сравнению с 5,5% на плацебо). Однако, частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.

Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.

Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%. Продленная адъювантная терапия летрозолом после окончания 5 лет терапии тамоксифеном приводила к достоверному снижению риска прогрессирования и развития рака контралатеральной молочной железы по сравнению с плацебо.

Препарат показан для терапии:

·         Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии.

·         Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии.

·         Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).

·         Распространенные формы рака молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

·         Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

·         Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата.

·         Эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода.

·         Беременность, период кормления грудью.

·         Возраст до 18 лет.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью), тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Внутрь, независимо от приема пищи.

В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно скорее, однако избегая дублирования (если время принятия следующей дозы практически наступило).

Превышение суточной дозы >2,5 мг грозит усилением системных эффектов препарата.

Взрослые. Рекомендуемая доза препарата составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).

При появлении признаков прогрессирования прием препарата следует прекратить.

В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение препаратом должно продолжаться в течение 4–8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение прием препарата должен быть прекращен, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.

Пациентки с нарушением функции печени

При нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется (класс A или B по шкале Чайлд-Пью). Данных о применении у пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациенток должно осуществляться при постоянном контроле врача.

Пациентки с нарушением функции почек

При нарушениях функции почек (клиренс креатинина ≥10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Данных о применении у пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин недостаточно.

Пациентки в возрасте ≥65 лет

У пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Как правило, побочные реакции слабо или умеренно выраженные и в основном связаны с подавлением синтеза эстрогенов.

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» — >10%, «часто» — ≥1 – <10%, «нечасто» — ≥0,1% – <1%, «редко» — >0,01 – <0,1%, «очень редко» — <0,01%, включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Нечасто — инфекции мочевыводящих путей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

Нечасто — боль в области опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто — лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Частота неизвестна — анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Очень часто — гиперхолестеринемия; часто — анорексия, повышение аппетита.

Нарушения психики:

Часто — депрессия; нечасто — тревожность (включая нервозность), раздражительность.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто — головная боль, головокружение; нечасто — сонливость, бессонница, ухудшение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто — катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения.

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто — ощущение сердцебиения*, тахикардия, ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда).

Нарушения со стороны сосудов:

Очень часто — приступообразные ощущения жара («приливы»); часто — повышение артериального давления (АД); нечасто — тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко — эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Нечасто — диспноэ, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто — тошнота*, рвота, диспепсия, запор, диарея, боли в животе; нечасто — стоматит, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто — повышение активности «печеночных» ферментов; очень редко — гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто — повышенная потливость; часто — алопеция, сухость кожи, сыпь (включая эритематозную, макуло-папулезную, псориазоформную и везикулезную); нечасто — кожный зуд, крапивница; частота неизвестна — ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Очень часто — артралгия; часто — миалгия, боль в костях*, остеопороз, переломы костей; нечасто — артрит; редко — тендинит; частота неизвестна — синдром щелкающего пальца, разрыв сухожилия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто — учащенное мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез:

Часто — вагинальное кровотечение; нечасто — выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто — повышенная утомляемость (включая астению и ощущение дискомфорта); часто — периферические отеки; нечасто — генерализованный отек, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные:

Часто — увеличение массы тела; нечасто — снижение массы тела.

* — побочные реакции, выявленные в метастатическом периоде.

Отдельные побочные реакции

Побочные реакции со стороны сердца

При адъювантной терапии летрозолом в течении 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: стенокардия, требующая хирургического вмешательства встречалась в 0,8% случаев и в 0,6% случаев, соответственно; ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии) — в 1,4% и в 1,0% случаев, соответственно; инфаркт миокарда — в 1,0% и в 0,7% случаев, соответственно; тромбоэмболические явления — в 0,9% и в 0,3% случаев, соответственно; инсульт/транзиторная ишемическая атака — в 1,5% и в 0,8% случаев, соответственно.

Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

При адъювантной терапии летрозолом в течении 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: переломы костей — в 10,4% и в 5,8% случаев, соответственно; остеопороз — в 12,2% и в 6,4% случаев, соответственно.

С частотой редко: — тендинит, с частотой неизвестно: — разрыв сухожилия.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P₄₅₀. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие на данные изоферменты.

Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.

Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 — метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, Зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 — индукторы не известны.

Одновременное применение летрозола (в дозе 2,5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения препарата после назначения тамоксифена нет.

Лекарственные препараты, чья концентрация в сыворотке крови зависит от применения летрозола

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома P₄₅₀ и незначительно изофермент CYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел). Лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом для изофермента CYP2A6 в настоящее время неизвестно.

При одновременном назначении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначается в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим летрозол) клинически значимых взаимодействий не наблюдается.

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозолом. Какие-либо специфические методы лечения передозировки неизвестны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Нет данных о применении летрозола у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед началом применения препарата у таких пациенток, следует тщательно оценить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.

Так как препарат Летрозол применяется только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции репродуктивной системы рекомендовано определить концентрацию лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликул-стимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола до начала лечения.

Повышение уровня ФСГ в сыворотке крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию, в связи с чем во время терапии препаратом, существует потенциальная возможность наступления беременности у женщин в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального уровня у данной категории пациенток.

Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения летрозола (см. «Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани»), в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата.

Рекомендуется избегать одновременного применения препарата с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Механизм данного взаимодействия не изучен.

Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).

Тендинит и разрыв сухожилия

Может произойти разрыв сухожилия (с неизвестной частотой). Требуется тщательный мониторинг пациентов и должны быть предприняты соответствующие меры (например, иммобилизация) для пораженного сухожилия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость, головокружение и сонливость, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По рецепту.

Керн Фарма С.Л.

Промышленная зона Колон II, ул. Венус, 72, 08228, Террасса, Барселона, Испания.

Фасовщик, упаковщик, выпускающий контроль качества*

Претензии потребителей направлять по адресу

ООО «Велтрэйд»

115172, г. Москва, ул. Народная, д. 14, стр. 3, эт. 3, пом. I, ком. 3.

Тел./факс: + 7 (495) 228-06-96,

E-mail: pharma@veltrade.ru

* данный раздел вводится в случае осуществления фасовки и (или) упаковки, и выпускающего контроля качества на территории РФ. В разделе указывается название и адрес компании, осуществляющей фасовку и (или) упаковку, и выпускающий контроль качества.