ВАЛЬСАКОР Н160 160МГ+12,5МГ N90 ТАБЛ П/ПЛЕН/ОБОЛОЧ КРКА, д.д., Ново место, АО

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Ядро:

Действующие вещества: валсартан 160,00 мг, гидрохлоротиазид 12,50 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, повидон‑К25, лактозы моногидрат, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный

Оболочка пленочная: гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е171), макрогол‑4000, краситель железа оксид красный (Е172)

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красновато-коричневого цвета.

Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой красновато-коричневого цвета.

Валсартан

Всасывание

После приема валсартана внутрь максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается в течение 2–4 часов. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%. При приеме валсартана с пищей площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и C_max в плазме крови уменьшаются на 40% и 50% соответственно. Тем не менее, через 8 часов после приема валсартана, принятого натощак и с пищей, его плазменные концентрации были одинаковы в обеих группах. Уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта валсартана, поэтому валсартан можно принимать независимо от времени приема пищи.

Распределение

Объем распределения (V_d) валсартана в период равновесного состояния после внутривенного (в/в) введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие выраженного распределения валсартана в тканях. Валсартан активно связывается с белками плазмы крови (94–97%), преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Валсартан не подвергается существенной биотрансформации, только около 20% дозы, принятой внутрь, выводится в виде метаболитов. Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее 10% от AUC валсартана). Этот метаболит не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Валсартан выводится двухфазно: α‑фаза с периодом полувыведения (Т_1/2α) менее 1 часа и β‑фаза с Т_1/2β — около 9 часов. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83%) и почками (около 13%). После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/час, почечный клиренс — 0,62 л/час (около 30% от общего клиренса). Т_1/2 валсартана составляет 6 часов.

Фармакокинетика валсартана в диапазоне терапевтических доз носит линейный характер.

При повторном применении валсартана изменений фармакокинетических показателей не отмечалось. При приеме валсартана один раз в сутки кумуляция незначительна. Плазменные концентрации валсартана одинаковы у мужчин и женщин.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

При приеме внутрь гидрохлоротиазид всасывается быстро. C_max в плазме крови достигается через 2 часа после приема внутрь. В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально относительно увеличению дозы. Одновременный прием с пищей может привести к увеличению или уменьшению системной доступности по сравнению с приемом натощак, данные изменения не имеют клинического значения. При приеме внутрь абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 70%.

Распределение

Видимый V_d составляет 4–8 л/кг. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами) составляет около 40–70%. Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах в концентрации, примерно в три раза превышающей плазменную.

Метаболизм, выведение

Гидрохлоротиазид элиминируется практически в неизмененном виде. Т_1/2 конечной фазы составляет 6–15 часов. При повторном применении фармакокинетика гидрохлоротиазида не изменяется. При приеме один раз в сутки накопление гидрохлоротиазида незначительно. Более 95% абсорбировавшейся дозы выводится в неизмененном виде почками.

Валсартан + гидрохлоротиазид

При одновременном применении с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида уменьшается на 30%, а биодоступность валсартана существенно не изменяется.

Отмеченное взаимодействие не оказывает влияние на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических исследованиях был выявлен отчетливый антигипертензивный эффект данной комбинации, который превышал эффект каждого из компонентов препарата в отдельности или эффект плацебо.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

AUC валсартана у некоторых пациентов пожилого возраста больше, чем у добровольцев молодого возраста. Данные изменения клинического значения не имеют.

Предположительно, у пациентов пожилого возраста с нормальным уровнем АД и артериальной гипертензией системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых молодых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек с клиренсом креатинина (КК) 30–70 мл/мин коррекции дозы препарата Вальсакор^® Н 160 не требуется. Нет данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Валсартан не выводится с помощью гемодиализа, в отличие от гидрохлоротиазида.

При наличии почечной недостаточности C_max и AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость выведения снижается. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести Т_1/2 гидрохлоротиазида удлиняется практически в два раза.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести AUC валсартана в два раза больше, чем у здоровых добровольцев. Нет данных по применению валсартана у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Заболевания печени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида, поэтому коррекции его дозы в данном случае не требуется.

У пациентов с обструкцией желчевыводящих путей препарат Вальсакор^® Н 160 следует применять с осторожностью.

Валсартан

Валсартан является селективным АРА II для приема внутрь небелковой природы.

Избирательно блокирует АТ₁‑рецепторы, ответственные за вазопрессорное действие ангиотензина II. Следствием блокады АТ₁‑рецепторов является повышение концентрации ангиотензина II в плазме крови, которое может стимулировать незаблокированные АТ₂‑рецепторы, что уравновешивает вазопрессорные эффекты, связанные с возбуждением АТ₁‑рецепторов. Валсартан не имеет агонистической активности в отношении АТ₁‑рецепторов. Его сродство к АТ₁‑рецепторам примерно в 20000 раз выше, чем к АТ₂‑рецепторам.

Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), известный также как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ, не потенцируются эффекты брадикинина и субстанции Р. Частота развития сухого кашля ниже у пациентов, получавших АРА II, в сравнении с пациентами, получавшими ингибиторы АПФ. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

При лечении артериальной гипертензии валсартан снижает артериальное давление (АД), не влияя на частоту сердечных сокращений (ЧСС).

После приема внутрь разовой дозы валсартана антигипертензивный эффект развивается в течение 2 часов, а максимальное снижение АД достигается через 4–6 часов. Антигипертензивный эффект валсартана сохраняется в течение 24 часов после его применения. При постоянном применении валсартана максимальное снижение АД вне зависимости от дозы достигается через 2–4 недели и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии.

Одновременное применение с гидрохлоротиазидом позволяет достичь значимого дополнительного снижения АД.

Внезапная отмена валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями.

Гидрохлоротиазид

Точкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы дистальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия (Na⁺) и хлора (Cl^-). Подавление ко-транспортной системы Na⁺ и Cl^-, по-видимому, происходит за счет конкуренции за участки связывания Cl^- в данной системе, что приводит к увеличению экскреции ионов Na⁺ и Cl^- примерно в одинаковой степени.

В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК), вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками калия и, следовательно, снижение содержания калия в сыворотке крови. Связь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому снижение содержания калия в сыворотке крови при одновременном применении гидрохлоротиазида с валсартаном менее выражено, чем при монотерапии гидрохлоротиазидом.

Препарат Вальсакор^® Н 160 — комбинированный гипотензивный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II) и тиазидный диуретик.

Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

-        Гиперчувствительность к валсартану, гидрохлоротиазиду и к другим производным сульфонамида или любым другим компонентам препарата.

-        Нарушения функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз.

-        Анурия.

-        Нарушения функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).

-        Рефрактерные гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия и симптоматическая гиперурикемия.

-        Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела).

-        Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

-        Беременность и планирование беременности, период грудного вскармливания.

-        Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность у детей не доказаны).

-        Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, так как в состав препарата Вальсакор^® Н 160 входит лактоза.

С осторожностью

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих пищевых добавок или других лекарственных препаратов, способных повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин). Одновременное применение с лекарственными препаратами, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» или увеличивать продолжительность интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), а также применение с лекарственными препаратами, способными вызывать гипокалиемию, и сердечными гликозидами.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III–IV функционального класса по классификации NYHA, стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), увеличение длительности интервала QT на ЭКГ.

Умеренно выраженные нарушения функции печени без явлений холестаза, обструктивные заболевания желчевыводящих путей.

Состояния, сопровождающиеся водно-электролитными нарушениями: нефропатия с потерей солей и преренальным (кардиогенным) нарушением функции почек, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперкальциемия. Двусторонний или односторонний стеноз почечных артерий, или стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки, выраженная гипонатриемия и/или состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в том числе диарея, рвота, терапия высокими дозами диуретиков).

Первичный гиперальдостеронизм, гиперпаратиреоз, гиперурикемия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, системная красная волчанка (СКВ), немеланомный рак кожи (НМРК) в анамнезе (см. раздел «Особые указания»).

У пациентов с аллергической реакцией на пенициллин в анамнезе, с наследственным ангионевротическим отеком, либо ангионевротическим отеком на фоне предшествующей терапии АРА II или ингибиторами АПФ.

Беременность

Валсартан

Применение АРА II в I триместре беременности не рекомендуется. Применение АРА II противопоказано во II–III триместрах беременности, поскольку применение во II–III триместрах беременности может вызвать фетотоксические эффекты (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения костей черепа плода) и неонатальные токсические эффекты (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию). Имеются сообщения о самопроизвольных абортах, маловодий и нарушении функции почек у новорожденных, матери которых во время беременности неумышленно получали валсартан.

Если препарат все-таки применялся во II–III триместрах беременности, то необходимо провести ультразвуковое исследование почек и костей черепа плода.

При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности.

Новорожденные, матери которых получали АРА II во время беременности, нуждаются в медицинском наблюдении, так как существует риск развития артериальной гипотензии.

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в I триместре, ограничен. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. При применении тиазидных диуретиков во II–III триместре беременности возможно развитие тромбоцитопении, нарушения водно-электролитного баланса, желтухи у плода или новорожденного.

При подтверждении беременности препарат Вальсакор^® Н 160 необходимо отменить как можно раньше.

Период грудного вскармливания

Нет данных о выделении валсартана в грудное молоко. Гидрохлоротиазид выделяется с грудным молоком у женщин.

При необходимости применения препарата Вальсакор^® Н 160 в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Перед началом терапии препаратом Вальсакор^® Н 160 необходимо скорректировать водно-электролитные нарушения (см. разделы «С осторожностью», «Особые указания»).

Внутрь, один раз в сутки, ежедневно, независимо от времени приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком и запивать достаточным количеством жидкости.

Рекомендуемая суточная доза — 1 таблетка препарата Вальсакор^® Н 160.

Доза препарата Вальсакор^® Н 160 подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата. При недостаточности антигипертензивного эффекта возможно увеличение дозы препарата (не ранее, чем через 4–6 недель) путем титрования доз до максимальной суточной дозы в пересчете на валсартан 320 мг и до максимальной суточной дозы по гидрохлоротиазиду 25 мг.

Максимальное снижение уровня АД обычно достигается в течение 2–4 недель терапии, но у некоторых пациентов — в течение 4–8 недель, что необходимо учитывать при титровании дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК ≥30 мл/мин (0,5 мл/сек)) коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Максимально рекомендованная суточная доза валсартана у пациентов с нарушением функции печени легкой (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести без явлений холестаза составляет 80 мг.

Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендованная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).